Novas ferramentas de pesquisa sofisticadas estão fornecendo aos pesquisadores, novas formas de explorar a genética da distonia. Os pesquisadores têm a capacidade de sequenciar rapidamente genes individuais, analisar genomas inteiros e analisar os padrões de expressão gênica. Indivíduos e famílias que se voluntariam para estudos genéticos contribuem de forma inestimável para o progresso da pesquisa.
As descobertas estão acontecendo a um ritmo acelerado, e a paisagem genética da distonia cresce cada vez mais complexa. Esta complexidade é reveladora de novos dados fascinantes sobre as origens da distonia e a abertura de oportunidades para novas pesquisas. O objetivo final de uma melhor compreensão da genética da distonia é o desenvolvimento de métodos de tratamento e prevenção.
Quantos genes de distonia existem?
Mais de 200 genes foram associados à distonia. Alterações detrimentais em alguns desses genes causam tipos específicos de distonia, como DYT1 / TOR1A, DYT6 / THAP1 e DYT11 / SGCE. Muitos dos 200 genes estão ligados a doenças neurodegenerativas e metabólicas para as quais a distonia é frequentemente um sintoma.
Os genes causam distonia quando contêm mutações específicas (variantes de genes) que alteram uma ou mais partes do gene. Uma grande variedade de genes e mutações contribuem para a complexidade das distonias hereditárias. No caso de DYT1 / TOR1A, quase todos os pacientes têm a mesma mutação no gene. Em contraste, cerca de 100 mutações diferentes foram relatadas em pacientes com distonia DYT6 / THAP1.
Christine Klein, MD, dirige o Instituto de Neurogênicas da Universidade de Luebeck e é investigadora principal da seção Neurogênica translacional do Instituto. Ela é um membro passado do DMRF Medical & Scientific Advisory Council e grande parte de sua pesquisa se concentra em distonias hereditárias. Dr. Klein explica: “Em primeiro lugar, muitas vezes, pode ser difícil de claramente distinguir entre uma verdadeira mutação causadora de doença e uma variante benigna, que é simplesmente muito rara. Todos nós carregamos um grande número de variantes em nossos genes que explicam as diferenças entre as pessoas e muito poucos, se houver, causam doenças. Em segundo lugar, muitos dos genes recentemente identificados foram encontrados em famílias pequenas e representam o “candidato mais provável” entre vários genes que abrigam variantes e possíveis mutações. Isso levou a uma situação em que alguns genes da distonia não puderam ser confirmados e, portanto, pode ser um desafio para os neurologistas e geneticistas interpretar resultados de testes genéticos que podem ser menos claros do que o esperado”.
Embora os avanços tecnológicos certamente alimentem a descoberta, o recrutamento de voluntários e famílias numerosas para participar de estudos genéticos é primordial. Mark LeDoux, MD, PhD é um membro passado do DMRF Medical & Scientific Advisory Council e beneficiário do subsídio. Ele é o Chefe da Divisão de Distúrbios do Movimento e diretor de Laboratórios de Pesquisas sobre Distúrbios do Movimento no Instituto de Neurociências da Universidade da Tennessee: “Embora os fatores de risco genéticos tenham um papel importante na distonia, menos de 10% dos indivíduos afetados têm uma mutação identificável em um dos conhecidos genes da distonia. Portanto, uma grande porcentagem de herdabilidade permanece em grande parte desconhecida.”
Avanços recentes
Descobertas na genética da distonia estão fornecendo respostas e inspirando novas questões. Aqui estão alguns exemplos:
Um gene, três distúrbios – o parkinsonismo de distonia de início rápido (RDP) é caracterizado por início abrupto de sintomas distônicos e parkinsonianos com possíveis características psiquiátricas. O RDP é causado por mutações em DYT12/ATP1A3. Diferentes mutações neste mesmo gene causam dois outros distúrbios neurológicos: hemiplegia alternada da infância e síndrome de CAPOS. Os pesquisadores estão tentando determinar como as mutações no mesmo gene podem produzir distúrbios neurologicamente distintos. Essas descobertas demonstram como a genética médica complexa pode ser.
Nova causa para a distonia pediátrica – um gene de distonia recentemente descoberto, DYT28/KMT2B, pode estar entre as causas mais comuns de distonia generalizada do início da infância. A expressão deste gene parece variar de distonia suave a uma síndrome de distonia complexa, incluindo microcefalia, deficiência intelectual, atraso no desenvolvimento, convulsões, espasticidade e outros sintomas. Os pesquisadores apenas começaram a aprender mais sobre o gene e sinais clínicos.
Nova causa para a distonia episódica – mutações no ECHS1 estão associadas à doença de Leigh, uma desordem neurológica grave caracterizada por declínio progressivo nas habilidades mentais e de movimento e insuficiência respiratória. No entanto, as mutações no ECHS1 recentemente foram associadas a um diagnóstico menos grave que inclui, distonia induzida por esforço paroxístico e parece mais sensível ao tratamento. O teste genético pode ajudar a esclarecer a estratégia de tratamento para pacientes com síndrome de Leigh e distonia induzida por esforço paroxístico inexplicado.
Gene protetivo – uma única mutação no gene DYT1/TOR1A é responsável por até 60% da distonia generalizada em populações não-judaicas e 90% nas comunidades judaicas Ashkenazi. No entanto, a maioria das pessoas que herdam o gene mutado, nunca desenvolve sintomas. Os pesquisadores descobriram um modificador de genes que pode proteger contra os efeitos negativos da mutação. Apenas uma fração de pessoas que possuem esta variante de gene desenvolve distonia, mas é muito raro na população em geral. Isso demonstra que a compreensão da genética da distonia tem o potencial de identificar não só as mutações causadoras de distonia, mas também os modificadores genéticos protetores que podem ajudar no desenvolvimento de estratégias de tratamento ou prevenção.
Nenhum gene é uma ilha: caminhos comuns
Agora que os pesquisadores identificaram todos esses genes da distonia – e, sem dúvida, haverá mais – Dr. LeDoux e outros estão explorando o que os genes têm em comum. “Cada gene e sua proteína codificada são um pedaço do quebra-cabeça”, explica. Os pesquisadores estão trabalhando para determinar o que essas proteínas fazem e para identificar processos bioquímicos nos quais essas proteínas podem atuar e cooperar. “Os genes causalmente associados a distúrbios médicos específicos tendem a funcionar em caminhos celulares semelhantes. A este respeito, vários genes da distonia contribuem para o controle do ciclo celular, a estrutura da cromatina e as vias de reparo do DNA no núcleo dos neurônios “.
Ciclo celular – as células têm um ciclo de vida com fases distintas. Várias proteínas de distonia estão ligadas às fases iniciais em que uma célula cresce e duplica seu DNA. Essas proteínas também podem estar envolvidas na embalagem de DNA no núcleo celular (em complexos chamados de cromatina) e na reparação do DNA quebrado.
Transporte e Tráfico – várias proteínas de distonia se reúnem para estruturas celulares envolvidas com moléculas em movimento através das membranas celulares. Essas funções ligam as proteínas às moléculas que podem, em última instância, causar mau funcionamento do sistema nervoso, por exemplo neurotransmissores.
Sinalização do neurônio – a distonia ocorre devido a um desequilíbrio nos neurotransmissores e na sinalização dos neurônios, o que altera as vias cerebrais responsáveis pelo movimento. Há ampla evidência de que a distonia resulte de um desequilíbrio da dopamina, e várias proteínas de distonia podem estar ligadas a problemas na produção de dopamina.
Próximos passos
Os geneticistas procuram compreender como mudanças no DNA levam a sinais e sintomas da distonia. Este é um mecanismo crítico, para entender porque pode descobrir oportunidades para intervir no processo da doença com abordagens de tratamento inovadoras. A genética também pode explicar por que certos tipos de distonia são mais comuns em populações específicas e ajudam a identificar maneiras de proteger e/ou tratar populações que possam estar em risco.
“Quanto mais pacientes contribuem com suas histórias e amostras de sangue, mais podemos aprender”, diz o Dr. Klein. “Estamos gratos pelo enorme compromisso de nossos pacientes que generosamente doam tempo e biossamples. Esperamos e trabalhamos duro para traduzir nossas descobertas em terapias melhoradas ou novas, que é o próximo passo que é urgentemente necessário “.
Este artigo é o segundo de uma série de duas partes. “Test Taking Tips: Os Conselheiros Genéticos Informam Pacientes e Famílias sobre Teste de Distonia” apareceram no Diálogo de Dystonia do Verão de 2017 e estão disponíveis on-line em dystonia-foundation.org/archive.
Glossário
Gene: DYT1 / TOR1A: é uma das distonias primárias de início prematuro mais comuns, é diagnosticada através do teste de genética molecular do gene.
Obs: O gene TOR1A (também conhecido como DYT1) fornece instruções para produzir uma proteína chamada torsinA. Esta proteína é encontrada no espaço entre duas estruturas vizinhas dentro das células, o envelope nuclear e o retículo endoplasmático. O envelope nuclear envolve o núcleo e o separa do resto da célula.
Dyt6: Conhecida como Distonia tipo 6 ( distonia de torção) é causada por uma mutação heterozigótica no gene THAP1 (609520) no cromossomo 8p11.
THAP1: Este gene fornece instruções para produzir uma proteína que é um fator de transcrição, o que significa que ele se liga (se liga) a regiões específicas do DNA e regula a atividade de outros genes. Através desta função, é pensado para ajudar a controlar vários processos no corpo, incluindo o crescimento e a divisão (proliferação).
Genética – O estudo dos genes e seu papel no controle de organismos vivos. A genética médica examina como as mudanças no material genético causam doenças.
Cell – A unidade estrutural e funcional dos organismos. As células são “os blocos de construção da vida”.
Proteína – Moléculas complexas necessárias para atividades celulares e para a estrutura e função de tecidos e órgãos.
Neurônios – Tipo de célula principal no cérebro e nervos em todo o corpo.
DNA (ácido desoxirribonucleico) – Uma molécula complexa que contém as instruções genéticas que um organismo precisa viver e se reproduzir. O DNA é embalado em cromossomos que contêm genes.
Gene – Um segmento de material genético responsável por uma função específica da vida.
Genoma – A maquiagem genética completa (todos os genes) de um organismo.
“Existem várias formas diferentes de distonia que podem ser explicadas por mutações em genes únicos … Essas chamadas formas monogênicas têm avançado muito nossa compreensão da fisiopatologia subjacente à distonia e, pelo menos em alguns casos, levaram a aconselhamento genético informado ou mesmo tratamentos específicos. “
Por Dra Cristina Klein, MD, Universidade de Luebeck, Instituto de Neurogênicas
Compreender um gene é importante?
Sim! Um subtipo genético da distonia responsiva à dopa (DRD), fornece um modelo para a compreensão do mecanismo de distonia, levando à terapia direcionada e o potencial de como a terapia pode ser aplicada para reduzir ou, possivelmente, prevenir sintomas incapacitantes.
- Mecanismo DRD:
Mutação do gene DYT5 / GCH1;
As proteínas mutadas impedem a produção normal de dopamina;
A dopamina prejudicada evita que as células cerebrais funcionem corretamente;
O mau funcionamento das células cerebrais impede o funcionamento normal dos gânglios basais;
Perturbações de impacto de gânglios basais prejudicados no cérebro;
As vias motoras comprometidas resultam em distonia.
- Reversão com Tratamento:
A medicação de Levodopa-carbidopa compensa a dopamina danificada;
As células cerebrais funcionam corretamente;
Os gânglios basais funcionam corretamente;
Caminhos motores normalizados no cérebro;
Sintomas de distonia dramaticamente reduzidos ou eliminados.
O tratamento de escolha para adultos e crianças com DRD, é a medicação oral com levodopa-carbidopa, que muitas vezes reduz dramaticamente os sintomas motores. Os clínicos na Alemanha relataram mesmo um caso notável de tratar uma criança com uma forma rara e grave de DRD durante a gravidez. A terapêutica prévia de levodopa pareceu reduzir as deficiências motoras e mentais, e a terapia continuada após o nascimento do bebê ainda controlou a doença.
Artigo republicado com permissão do DMRF Dystonia Dialogue, Inverno 2017. Volume 40, nº 3.