Uso terapêutico da estimulação cerebral não invasiva na distonia

Introdução

A distonia pode ser definida como uma “desordem do movimento caracterizada por contrações musculares sustentadas ou intermitentes, causando anormalidades, muitas vezes repetitivas, movimentos, posturas ou ambas” ( Albanese et al., 2013 ).

A distonia engloba um grupo heterogêneo de síndromes que podem ser classificados por distribuição anatômica em: focal, segmentar, multifocal, hemidistonia e distonia generalizada.

Além disso, de acordo com a etiologia, a distonia pode ser categorizada em doenças hereditárias (isto é, autossômica dominante, recessiva, ligada ao X ou mitocondrial), adquiridas (ie, vasculares, iatrogênicas, neoplásicas, traumáticas ou psicogênicas) e idiopáticas (esporádicas ou Familiar) ( Albanese et al., 2013 ).

A fisiopatologia da distonia permanece altamente especulativa, embora a heterogeneidade clínica sugira que ela pode ser uma doença multifatorial.

A escassez de modelos animais sintomáticos é uma das razões pelas quais a fisiopatologia da distonia permanece bastante obscura ( Raike et al., 2005 ).

Os modelos animais sintomáticos desenvolvidos recentemente, também estabeleceram o papel crítico do cerebelo na distonia, sugerindo que os gânglios basais e o cerebelo são nódulos em uma rede integrada que é disfuncional na distonia ( Wilson e Hess, 2013 ; Richter e Richter, 2014 ; Pappas et al ., 2015 ). O tratamento com distonia só pode aliviar parcialmente os sintomas e depende principalmente da injeção de toxina botulínica nos músculos hiperativos, enquanto o uso de medicamentos levodopa, anticolinérgicos e antiepilépticos demonstrou ser ineficaz ( Albanese et al., 2015 ).

A estimulação cerebral profunda (DBS) da porção interna de globus pallidus (GPi) é o padrão-ouro de intervenções neurocirúrgicas funcionais para a distonia nos pacientes mais graves e há várias evidências que fornecem sua eficácia e segurança ( Moro et al., 2017 ) . Por outro lado, continua a ser um procedimento invasivo para que sejam necessários tratamentos alternativos ( Albanese et al., 2015 ).

Nos últimos anos, as lesões ultra-sonográficas e de ultra-sonografia focadas, que não requerem incisão cirúrgica do crânio, desafiaram a aplicação rotineira tanto das lesões clássicas de radiofrequência quanto do DBS. No entanto, a aplicação da distonia é muito limitada ( Higuchi et al., 2016 ).

Finalmente, a estimulação magnética transcraniana (TMS) tem sido utilizada nos últimos 20 anos para explorar a excitabilidade cortical não-invasiva, eliminando também novos conhecimentos importantes sobre a fisiopatologia da distonia ( Quartarone e Hallett, 2013 ).

Além disso, o TMS é uma técnica valiosa que pode ser potencialmente utilizada para fins diagnósticos e terapêuticos na distonia. No entanto, a variabilidade inter-sujeito nos pós-efeitos de TMS e os diferentes mecanismos fisiopatológicos nas diferentes formas de distonia, têm aplicações diagnósticas e terapêuticas limitadas. No entanto, o TMS pode ser utilizado para diferenciar a distonia orgânica e psicogênica ( Quartarone et al., 2009 ).

TMS foi proposto como tratamento não invasivo na distonia de mão focal, onde as opções farmacológicas ou injeções de toxina botulínica são muitas vezes ineficazes. Finalmente, o TMS pode ser considerado como um tratamento adjuvante em pacientes com distonia cervical em conjunto com o estímulo botulínico restante do padrão de ouro.

Daí, na presente revisão narrativa, descreveremos como o TMS pode ser usado como ferramenta terapêutica na distonia em comparação com outras técnicas do cérebro não invasivo, como a estimulação transcraniana de corrente direta (DCS).

Técnicas não invasivas de estimulação cerebral

TMS e TDCS podem estimular o córtex cerebral sem dor, através do crânio intacto e podem produzir mudanças duradouras na excitabilidade cortical.

O TMS foi originalmente concebido como um método não-invasivo para testar a eficiência das vias motoras do córtex para a medula espinhal ( Rothwell, 1997 ).

Várias evidências experimentais sugerem que o TMS ativa os axônios dos interneurônios excitatórios e inibitórios que sinapse em neurônios de saída piramidais. Desta forma, a capacidade de resposta ao TMS pode representar uma medida indireta da excitabilidade de circuitos corticais intrínsecos. O TMS também pode produzir mudanças duradouras na excitabilidade cortical quando os pulsos são entregues de forma repetitiva ( Siebner e Rothwell, 2003 ).

Vários protocolos de estimulação cerebral não-invasiva (NIBS) foram utilizados nos últimos 20 anos, sendo os mais comuns: TMS repetitivo (rTMS), estimulação Theta-Burst (TBS) e TDCS. Em todos estes casos, a amplitude de eletromiografia (EMG) dos potenciais evocados do motor (MEP) em resposta ao estímulo único de TMS é utilizada como leitura da plasticidade cortical induzida.

Os efeitos secundários do rTMS dependem da freqüência de estimulação empregada: se os pulsos forem dados com freqüência de 5 Hz ou mais, eles facilitam a excitabilidade, enquanto que a uma freqüência de 1 Hz ou menor, eles diminuem a excitabilidade durante pelo menos 30-60 minutos ( Quartarone et al., 2006). A estimulação de Thetaburst (TBS) é um protocolo traduzido de estudos em animais caracterizados por sequências repetitivas onde estouros curtos são aplicados na faixa de frequência dos ritmos theta EEG.

Existem dois protocolos principais I) o TBS intermitente (iTBS) que tem efeitos facilitadores e II) o TBS contínuo (cTBS), que produz efeitos inibitórios. Seu efeito pode ser duradouro, até 1 h, após o término do protocolo de condicionamento ( Huang et al., 2005 ).

O TDCS tira proveito de uma corrente contínua polarizante fraca (1-2 mA) aplicada através de pequenos eletrodos no couro cabeludo intacto. Várias evidências experimentais sugerem que esta pequena corrente é suficiente para polarizar os neurônios mudando sua freqüência de disparo. A estimulação anodal tende a aumentar a excitabilidade cortical enquanto o catódico tende a diminuí-la ( Nitsche e Paulus, 2001 ).

NIBS tem sido usado para explorar oportunidades terapêuticas em uma variedade desconcertante de condições neurológicas. Agora está claro que, para obter efeitos clínicos mais tangíveis, são necessárias sessões de rTMS repetidas ( Khedr et al., 2005 ).

Os mecanismos de ação do TMS responsáveis ​​pelos efeitos duradouros sobre a excitabilidade cortical ainda são esboçados. As mudanças na efetividade das sinapses entre os neurônios corticais, como a depressão de longo prazo (LTD) e a potencialização a longo prazo (LTP), foram postuladas com base em estudos farmacológicos em seres humanos. De fato, os efeitos secundários do rTMS são abolidos por uma dose única do antagonista de NMDA dextrometorfano ( Stefan et al., 2002 ). Do mesmo modo, outro antagonista de NMDA, a memantina pode bloquear os efeitos secundários de alguns protocolos de rTMS ( Huang et al., 2007 ). Além disso, a depressão de tipo LTD produzida pelo PAS10 é abolida pela nimodipina, um bloqueador de canais de Ca2 ^{+ de} tensão do tipo L ( Weise et al., 2017 ).

Fisiopatologia da Distonia e NIBS Terapêutica

Uma vez que a etiologia da distonia é muito heterogênea, a fisiopatologia da distonia pode ser um enigma muito complexo ( Marsden et al., 1985 ).

Apesar de os gânglios basais terem sido tradicionalmente envolvidos na distonia, várias evidências em modelos animais e em estudos humanos sugerem que a distonia pode ser considerada uma desordem de rede ( Quartarone e Hallett, 2013 ).

No entanto, embora seja tentador localizar o dano neuronal a um único nó do circuito cortico-sub-cortical, existem agora evidências convincentes que sugerem que, na perspectiva da rede, também é importante considerar o quão remoto nodos saudáveis ​​do cérebro podem reagir e se reorganizar em resposta ao dano primário. Essa reorganização plástica pode ser adaptativa, compensatória ou inadaptada, agravando assim o déficit ( Quartarone e Hallett, 2013 ).

De acordo com esta hipótese, o aumento do metabolismo da glicose sobre o estriado e regiões motoras corticais anatômicas, como área motora suplementar (SMA), córtex premotor lateral (PMC), córtex cingulado anterior (ACC) e córtex pré-frontal dorsolateral (DLPCF) foram relatados ( Lerner et al., 2004 ; Asanuma et al., 2005 ).

No entanto, várias evidências sugerem também um envolvimento do córtex cerebelar e suas conexões diretas com os gânglios basais e o córtex motor ( Neumann et al., 2015 ; Cacciola et al., 2016 , 2017 ; Milardi et al., 2016 ). Esta hipótese também é apoiada por alguns dados neurofisiológicos que mostram uma modulação cerebelar anormal sobre o córtex motor em pacientes distônicos ( Brighina et al., 2009 ).

Como os pacientes com distonia não apresentaram sinais cerebelosos abertos, como a incoordenação, a perda de equilíbrio ou a queda, postulou-se um papel compensatório do cerebelo, destacando-se como um bom candidato para a neuromodulação terapêutica.

Abordagens terapêuticas na distonia: estado da arte

De acordo com as considerações fisiopatológicas discutidas acima, o NIBS foi aplicado ao córtex motor primário (M1), PMC, ACC e ao córtex cerebelar, que são relés importantes dos laços cortico-estriatal e cerebello-talâmico.

Como o TMS afeta as camadas superficiais do córtex cerebral, é improvável que ele possa estimular diretamente as estruturas dos gânglios basais. Por outro lado, demonstrou-se que o rTMS sobre o PFC humano pode exercer efeitos remotos no núcleo caudado ipsilateral através de uma liberação cortico-estriatal de dopamina ( Strafella et al., 2001 ). Além disso, rTMS sobre M1 induz uma redução na ligação de raclopride no putamen esquerdo, se comparado com rTMS do córtex occipital esquerdo ( Strafella et al., 2003 ).

Portanto, pode-se formular a hipótese de que algumas das possíveis ações terapêuticas em distúrbios do movimento sejam mediadas por efeitos subcorticais remotos.

Uma possível estratégia em distonia é um aumento de mecanismos inibitórios. De acordo com esta hipótese, foi relatado que 30 minutos de estimulação inibitória de baixa freqüência sobre M1 podem reduzir a pressão da escrita durante pelo menos 3 h em pacientes com distonia focal da mão (FHD) ( Siebner et al., 1999 ).

Da mesma forma, o rTMS de 1 Hz sobre PMC melhorou a velocidade de escrita e o desconforto nas mãos durante a escrita ( Tyvaert et al., 2006 ). Além disso, o efeito do rTMS foi comparado em três áreas motoras diferentes, incluindo PMC em pacientes com FHD. Este estudo revelou que rTMS (20 min 0,2 Hz rTMS) sobre PMC é mais eficaz do que M1 e SMA estimulação repetitiva ( Murase et al., 2005 ). Os efeitos clínicos foram paralelizados pelo aumento da inibição cortical como indexado por um período de silêncio cortical prolongado ( Murase et al., 2005 ). No mesmo estudo, os autores não relataram nenhum efeito terapêutico do rTMS sobre M1 ( Murase et al., 2005 ); A discrepância com o estudo de Siebner pode ser devida aos diferentes parâmetros de estimulação ( Siebner et al., 1999 ).

Um efeito benéfico semelhante, foi obtido em um estudo posterior empregando cTBS sobre o PMC esquerdo que, no entanto, não restaurou mecanismos inibidores deficientes ( Veugen et al., 2013 ).

Os efeitos benéficos da estimulação de PMC estão em consonância com uma tentativa aberta de estimulação epidural de PMC após pelo menos 1 mês de estimulação ( Lalli et al., 2012 ).

Outro estudo usou o rTMS em relação ao PMC ( Lefaucheur et al., 2004 ), porém a falta de um grupo de placebo dificulta muito a interpretação dos dados. Neste estudo, os autores aplicaram rTMS inibitória sobre PMC por 5 dias consecutivos, em pacientes com distonia secundária generalizada mostrando um efeito clínico significativo como induzido pela redução da escala Burke-Fahn-Marsden ( Lefaucheur et al., 2004 ).

É interessante notar que os parâmetros de excitabilidade cortical, testados com TMS, podem ser utilizados como marcadores prognósticos de resposta ao rTMS. Por exemplo, foi relatado que apenas pacientes com uma modulação da inibição cortical respondem ao tratamento com rTMS ( Kimberley et al., 2015 ).

No total, esses dados sugerem um potencial papel terapêutico do rTMS em relação ao PMC. A eficácia da neuromodulação PMC não é surpreendente, considerando que a PMC está envolvida na integração sensório-motora e na aprendizagem motora.

Outro alvo potencial de estimulação é o córtex somatossensorial (SCC). Verificou-se que o rTMS de 5 Hz pode aumentar a discriminação tátil em indivíduos saudáveis ​​( Ragert et al., 2003 ). Além disso, tem sido amplamente relatado que os pacientes com FHD apresentam alterações significativas da integração sensório-motora ( Quartarone et al., 2003 ), bem como a distorção do mapa de representação dos dedos no SCC ( Butterworth et al., 2003 ).

A estimulação de alta freqüência sobre SCC não é benéfica no FHD, sem efeito sobre a discriminação tátil em relação aos controles ( Schneider et al., 2010 ). Além disso, é interessante notar que a melhoria da discriminação tátil em controles saudáveis ​​após o rTMS, foi associada a uma maior conectividade no SCC estimulado, PMC bilateral e gânglios basais, o que não era o caso no FHD. Portanto, pode-se postular que uma desconexão cortical-subcortical pode ser a base da ineficácia do rTMS ( Schneider et al., 2010 ).

Em outro estudo controlado com placebo, a estimulação de 1 Hz de baixa freqüência foi administrada em SCC 30 min por dia durante 4 semanas consecutivas em 15 pacientes afetados pela cãibra do escritor ( Havrankova et al., 2010 ). O procedimento foi bem sucedido apenas em 4 dos 15 pacientes, e estava estritamente relacionado com a localização precisa da bobina de uma tira estreita sobre o sulco pós-central ( Havrankova et al., 2010 ).

O ACC tem sido usado como outro alvo potencial, uma vez que esta área possui maior ativação com estudos de PET em pacientes com blefaroespasmo ( Ceballos-Baumann e Brooks, 1998 ; Kerrison et al., 2003 ). A estimulação de baixa freqüência (0,2 Hz), administrada em um estudo randomizado controlado, pode reduzir significativamente a taxa de intermitência dos olhos, o número de piscadelas sustentadas e o fechamento do tempo ao olho ( Kranz et al., 2009 ). Estes efeitos clínicos foram associados a uma normalização do ciclo de recuperação de intermitência ( Kranz et al., 2010 ).

Um novo alvo atraente para NIBS é o cerebelo, uma vez que várias evidências sugerem que o cerebelo pode desempenhar um papel compensatório na distonia ( Jinnah e Hess, 2006 ; Quartarone e Hallett, 2013 ).

Em um estudo controlado aleatorizado, o iTBS foi administrado bilateralmente pelo cerebelo durante 5 dias consecutivos durante 2 semanas em 20 pacientes com dores afetados pela distonia cervical.

Este protocolo induziu uma melhoria transitória da distonia e foi acompanhada por uma restauração da especificidade topográfica do PAS com o desaparecimento da facilitação no Fus Dorsal Interosseus (FDI) ( Koch et al., 2014 ).

Por outro lado, o TDCS trouxe resultados contraditórios, em um estudo, o tDCS sobre o cerebelo, teve sucesso em FHD ( Bradnam et al., 2015 ), enquanto que em outro estudo não funcionou ( Sadnicka et al., 2014 ).

Do mesmo modo, o tDCS catódico testado em relação a M1, em um estudo randomizado duplo cego, controlado por farsa, não foi bem sucedido em uma população de pacientes com cãibras de escritores e cãibras de músicos ( Benninger et al., 2011 ; Buttkus et al., 2011 ).

Finalmente, uma vez que existe uma integração sensorial-motor aprimorada, outra estratégia viável é fornecer entradas independentes de músculos distônicos, através de uma estimulação aferente assíncrona evitando qualquer acoplamento temporal dos insumos aferentes evocados ( Schabrun et al., 2009 ).

A idéia é que um período de estimulação aferente assíncrona ou estimulação não associativa (NAS) pode reverter alterações cortical inadaptadas e aliviar os sintomas.

Ao usar um protocolo NAS consistindo em estímulos elétricos assíncronos (nunca entregues em conjunto com um intervalo inter-estímulo aleatório variando de 0,15 a 2,85, bem como com intensidade de estímulo configurada para evocar uma pequena contração muscular) aplicada aos pontos motores do IDE e abductor pollicis Brevis (APB) durante 1 h, foi demonstrado em pacientes com FHD, que NAS normalizam transitoriamente o mapa de motor distorcido e podem reduzir significativamente a variabilidade do movimento durante o desenho do ciclismo ( Schabrun et al., 2009 ).

Limitações e Perspectivas Futuras

Existem vários fatores que limitam fortemente a interpretação dos resultados após os estudos do rTMS.

Talvez a limitação mais importante seja a falta de uma condição ideal de placebo, a chamada condição simulada. Em teoria, a inclinação da bobina deve reduzir drasticamente os efeitos biológicos do TMS, no entanto, vários estudos de modelagem em animais sugerem agora que a inclinação da bobina sobre o crânio não exclui a possibilidade de uma pequena ativação cortical ( Lisanby et al., 2001 ).

Por outro lado, ao usar bobinas equipadas com escudo e uma inclinação de 90 graus, é possível minimizar o campo magnético efetivo ( Duecker e Sack, 2013 ).

Outro problema não risível é que o rTMS ativo, além de seus efeitos corticais, está associado a um som de clique característico e a uma estimulação de aferentes trigeminais. Portanto, para imitar o som de clique e a estimulação trigeminal, novas bobinas blindadas falsas dedicadas foram projetadas com um campo magnético entre 10% comparado às bobinas ativas.

Outra limitação, é que a maioria dos estudos abordou a distonia primária enquanto o efeito terapêutico do NIBS na distonia secundária ainda é desconhecido.

Apesar da estimulação cerebelar terapêutica ser promissora, o padrão-ouro na distonia está direcionando as áreas motoras estritamente conectadas com os gânglios basais ( Bharath et al., 2015 ).

A principal limitação de todos esses estudos é o pequeno tamanho da amostra, a presença de diferentes fenótipos na mesma coorte de pacientes, bem como o fato de que diversos parâmetros de estimulação foram adotados em todos os estudos.

Apesar desta extrema variabilidade, parece que isso é bem-sucedido. NIBS precisa ser entregue em um design multisessão. Alguns estudos de sessão única mostraram resultados positivos que, no entanto, não eram persistentes ( Murase et al., 2005 ; Furuya et al., 2014 ).

Existem outros possíveis fatores de confusão, como exercício preliminar, tempo do dia e medicamentos concomitantes ( Ridding e Ziemann, 2010 ).

Finalmente, na maioria dos estudos, a estimulação não foi realizada sob neuronavegação, para manter uma posição adequada da bobina durante as sessões de estimulação.

No entanto, esses resultados preliminares reforçam a ideia de que o NIBS, pode representar uma oportunidade terapêutica alternativa promissora na distonia.

Várias recomendações podem ser consideradas em futuros ensaios terapêuticos: primeiro, será importante em estudos futuros, determinar o melhor alvo de estimulação, segundo para usar projetos multisessão com neuronavegação e, finalmente, aumentar o tamanho da amostra com abordagens multicêntricas. Outro requisito é projetar protocolos de estimulação mais eficientes para prolongar os efeitos terapêuticos. Última, mas não lista, o rTMS poderia ser usado, em breve, para pré-selecionar possíveis candidatos para abordagens invasivas de estimulação cirúrgica.

Contribuições de autor

AQ: concepção e design do trabalho, elaboração do trabalho, revisão do trabalho, aprovação final e acordo global. VR: interpretação de dados, revisão de trabalho, aprovação final e acordo global. CT, AlbC, DM, AleC: concepção e design do trabalho, revisão do trabalho, aprovação final, GC: interpretação de dados, elaboração do trabalho. PG: concepção e design do trabalho, garante da integridade de todo o estudo, revisão manuscrita para conteúdo intelectual importante, aprovação final.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de qualquer relação comercial ou financeira que possa ser interpretada como um potencial conflito de interesse.

Referências