Causa da distonia identificada – NEUROCIÊNCIAS 10 DE ABRIL DE 2017
Resumo: Um novo estudo relata que os pesquisadores descobriram o mecanismo por trás de como uma única mutação genética pode causar distonia.
Fonte: Universidade de Liverpool.
Pesquisadores da Universidade de Liverpool, identificaram a base de como uma única mutação genética pode causar um distúrbio de movimento neurológico raro conhecido como distonia.
A distonia pode resultar de uma lesão ou pode ser uma desordem hereditária em que os pacientes desenvolvem progressivamente a partir de contrações musculares infantis incontroláveis, que levam a movimentos repetitivos e posturas incômodas e dolorosas. A desordem pode afetar um músculo, um grupo muscular ou o corpo inteiro.
Estima-se que afete pelo menos 70 mil pessoas no Reino Unido. Há um grande número de diferentes tipos de distonia que afetam as pessoas de maneiras muito diferentes.
Os sintomas da distonia podem variar de muito leve a grave. A distonia pode afetar diferentes partes do corpo e, muitas vezes, os sintomas da distonia progridem nos estágios. Alguns sintomas iniciais incluem: uma “perna de arrastar”, cólicas do pé, puxão involuntária do pescoço, piscar incontrolável e dificuldades de fala. Geralmente, não há outras anormalidades neurológicas.
Não há cura para a distonia, mas a condição geralmente pode ser efetivamente gerenciada.
Caracterizado
Pesquisadores dos Institutos de Medicina Translacional da Universidade (ITM) e Biologia Integrativa (IIB), liderados pelo Dr. Nordine Helassa, identificaram mutações no gene que codifica uma proteína conhecida como hipocalcina, como uma das causas da desordem.
O efeito dessas mutações sobre o papel fisiológico da hipocalcina ou como isso afetaria o sistema nervoso não foi entendido.
Hippocalcin é um membro de uma família de proteínas envolvidas na sinalização no sistema nervoso que tem sido amplamente estudada no grupo do professor Bob Burgoyne em ITM nos últimos 20 anos.
Como resultado de sua pesquisa, que foi publicada na revista Human Molecular Genetics, o efeito das mutações causadoras de doenças na hipocalcina em sua função fisiológica já foi caracterizado.
Sobreativação
Essas mutações não afetam a expressão ou a estrutura da proteína, mas levam a defeitos sutis na forma como controla a sinalização nos neurônios.
No decurso do estudo, descobriu-se que a hipocalcina pode interagir com tipos específicos de canais de cálcio que são importantes para a iniciação normal da atividade neuronal e que a expressão das mutações causadoras de doenças resultou em sobreativação de uma determinada classe desses canais.
Dr. Nordine Helassa disse: “Agora podemos entender pela primeira vez como essas mutações teriam importantes conseqüências fisiológicas que levariam a anormalidades na função neuronal. Ativação neuronal excessiva, que poderia resultar em sinalização aberrante no cérebro de indivíduos afetados. ”
Novo tratamento potencial
O professor Burgoyne acrescentou: “Essas descobertas fornecem uma pista para o desenvolvimento de um novo tratamento potencial, pois é possível que o uso de drogas que inibam os principais canais de cálcio, regulados pela hipocalcina possa ajudar a reduzir o impacto da desordem hereditária”.
SOBRE ESTE ARTIGO DE PESQUISA DE GENÉTICA
Fonte: Simon Wood – Universidade do Liverpool
Imagem Fonte: NeuroscienceNews.com image está em domínio público.
Pesquisa Original: Resumo para “Caracterização biofísica e funcional de mutantes de hipocalcina responsáveis pela distonia humana” por Nordine Helassa, Svetlana V. Antonyuk, Lu-Yun Lian, Lee P. Haynes e Robert D. Burgoyne em Genética Molecular Humana . Publicado em 7 de abril de 2017 doi: 10.1093 / hmg / ddx133
Universidade de Liverpool “Causa da distonia identificada”. NeuroscienceNews. NeuroscienceNews, 10 de abril de 2017.
Abstrato
Caracterização biofísica e funcional de mutantes de hipocalcina responsáveis pela distonia humana
A distonia é uma desordem do movimento neurológico que força o corpo a torcer, movimentos repetitivos ou às posturas anormais, dolorosas. Com o advento das tecnologias de sequenciação da próxima geração, as mutações homozigóticas T71N e A190T na hipocalcina do sensor de cálcio neuronal (NCS) foram identificadas como a causa genética da distonia isolada primária (distonia DYT2). No entanto, o efeito dessas mutações sobre o papel fisiológico da hipocalcina ainda não foi esclarecido. Usando uma abordagem multidisciplinar, demonstramos que a oligoperação de hipocalcina de maneira dependente de cálcio e se liga a canais de cálcio com tensão reduzida. As mutações T71N e A190T na hipocalcina não afetaram a estabilidade, a afinidade ou a translocação de cálcio para as membranas celulares (interruptor de Ca2 + / miristoxilo). Obtivemos a primeira estrutura cristalina da hipocalcina e o alinhamento com outras proteínas NCS, apresentou variabilidade significativa na orientação da parte C-terminal da molécula, a região deve ser importante para a ligação do alvo. Demonstrou que as mutações causadoras de doenças não afetaram a estrutura da proteína, no entanto, ambos os mutantes apresentaram um defeito na oligomerização. Além disso, observamos um aumento do influxo de cálcio em células despolarizadas com KCl, que expressam hipocalcina mutada, principalmente impulsionadas por canais de cálcio com controle de tensão de tipo N. Nossos dados demonstram que as mutações causadoras de distonia afetam fortemente as funções celulares da hipocalcina, que sugerem um papel central para a sinalização de cálcio perturbada na distonia DYT2.
A região esperava ser importante para a ligação alvo. Demonstrou que as mutações causadoras de doenças não afetaram a estrutura da proteína, no entanto, ambos os mutantes apresentaram um defeito na oligomerização. Além disso, observamos um aumento do influxo de cálcio em células despolarizadas com KCl, que expressam hipocalcina mutada, principalmente impulsionadas por canais de cálcio com controle de tensão de tipo N. Nossos dados demonstram que as mutações causadoras de distonia afetam fortemente as funções celulares da hipocalcina que sugerem um papel central para a sinalização de cálcio perturbada na distonia DYT2.
“Caracterização biofísica e funcional de mutantes de hipocalcina responsáveis pela distonia humana” por Nordine Helassa, Svetlana V. Antonyuk, Lu-Yun Lian, Lee P. Haynes e Robert D. Burgoyne em Genética Molecular Humana . Publicado em 7 de abril de 2017 doi: 10.1093 / hmg / ddx133