A injeção de toxina botulínica é o tratamento de primeira linha para a maioria das distonias focais. A terapia melhora a função em muitos pacientes, mas estudos de registro sugerem que a descontinuação é relativamente comum, disse Cynthia L. Comella, professora de neurologia no Rush University Medical Center, em Chicago. O fato de que o efeito do tratamento pode se desgastar entre as injeções, que normalmente são administradas pelo menos 12 semanas de intervalo, e as expectativas do paciente irrealistas podem contribuir para a insatisfação do paciente, disse o Dr. Comella no Primeiro Congresso Panamericano de Doença de Parkinson e Transtornos do Movimento.
Uma Neurotoxina Potente
A FDA primeiro aprovou a toxina botulínica em 1989 para o tratamento de estrabismo, blefaroespasmo e espasmo hemifacial. Relatórios iniciais também descreveram seu uso em distonia cervical, disfonia espasmódica, distonia mandibular oral, distonia de mão focal e distonia focal e distúrbios truncal.
Quatro preparações de toxina botulínica – três serotipo A (ou seja, onabotulinumtoxina A, abobotulinumtoxinaA e incobotulinumtoxina A) e um serotipo B (rimabotulinumtoxinaB) – estão disponíveis nos Estados Unidos. Uma avaliação baseada em evidências de 2008 avaliou o nível de evidência de toxina botulínica em distúrbios do movimento, incluindo blefaroespasmo (nível B), espasmo hemifacial (nível C), distonia cervical (nível A), distonia do membro focal superior (nível B), menor focal Distonia dos membros (nível C) e distonia da laringe adutor (nível B). Uma atualização em 2016 incorporou ensaios adicionais para distonia cervical e blefaroespasmo, e os autores separaram o nível de evidência por tipo de toxina para essas indicações. Uma escassez de ensaios de classe I limita a força da evidência para certas indicações, mas a toxina botulínica ainda é o tratamento de escolha para essas indicações.
Blefarospasmo
Estudos descobriram que cerca de 90% dos pacientes com blefaroespasmo melhoram com o tratamento com toxina botulínica. Como em outras indicações, no entanto, o efeito do tratamento pode não ser sustentado entre as injeções. Uma revisão retrospectiva de 41 pacientes com blefaropasmo primário e 23 pacientes com blefaroespasmo secundário descobriram que a duração do tratamento relatada pelo paciente era inferior a 10 semanas. No entanto, estudos iniciais de imunossurância com tratamento com toxina botulínica levaram a uma recomendação de que as injeções fossem separadas por 12 semanas. “Talvez estejamos exagerando nesta regra de 12 semanas”, disse o Dr. Comella. “Em alguns pacientes, para manter sua capacidade funcional, podemos querer considerar injetar mais cedo”. Pesquisas adicionais são necessárias para determinar intervalos de dosagem ótimos.
O desenvolvimento de anticorpos neutralizantes com formulações atuais de toxina botulínica parece ser raro, e os efeitos de anticorpos neutralizantes não são bem compreendidos, disse o Dr. Comella. Brin et al estudaram a imunogenicidade da onabotulinumtoxinaA em 326 pacientes com distonia cervical que receberam uma mediana de nove tratamentos em uma média de 2,5 anos. Quatro pacientes (1,2%) desenvolveram anticorpos neutralizantes, e um dos quatro pacientes que desenvolveram anticorpos neutralizantes continuou a responder ao tratamento.
Registros da distonia cervical
CD PROBE, um estudo de registro de pacientes que receberam onabotulinumtoxinA para distonia cervical, matriculou 1.046 pacientes. No geral, 26,2% dos pacientes apresentaram eventos adversos, principalmente fraqueza muscular ligeira a moderada e disfagia. Ao longo de três séries de injeção, 52% dos pacientes descontinuaram o estudo. O estudo de registro ANCHOR-CD de abobotulinumtoxinaA teve uma taxa de descontinuação de 36,6%. “Se [toxina botulínica] é um tratamento tão eficaz em ensaios clínicos controlados … por que esses pacientes descontinuaram a terapia?”
Dr. Comella e Kailash Bhatia, MD, DM, Professor de Neurologia Clínica no University College London, realizaram uma pesquisa internacional de pacientes auto-identificados com distonia cervical para avaliar a percepção dos pacientes sobre sua doença e seu manejo. Dos mais de 900 pacientes que estavam recebendo toxina botulínica, 56% estavam bastante ou muito satisfeitos com o tratamento, enquanto que 25% estavam bastante ou muito insatisfeitos.
Uma pesquisa de Sethi et al, de 136 pacientes com distonia cervical, descobriu que 51% estavam muito satisfeitos e 43% ficaram um pouco satisfeitos com o tratamento com toxina botulínica, mas 45% preferem um ciclo de tratamento de 10 semanas ou menos. “Os benefícios da injeção consumiram antes da próxima injeção foi permitida”, disse o Dr. Comella. “Isso lhes deu duas a três semanas de não fazer muito bem, o que causou alguma insatisfação”.
Evidente etal estudaram o efeito de intervalos flexíveis de injeção nos dois ensaios fundamentais de incobotulinumtoxinaA para blefarmazespasmo e distonia cervical. Após um período inicial duplo-cego e controlado por placebo, os intervalos de dosagem tornaram-se flexíveis durante uma extensão aberta de 68 semanas. Durante esse período, os pacientes podiam solicitar tratamento após um intervalo de seis semanas, e os médicos administraram o tratamento nesse momento, se a distonia de um paciente apresentasse certo grau de gravidade. Entre os pacientes com blefarospasmo, 26,5% dos tratamentos foram administrados em menos de 10 semanas durante o período de dosagem flexível. Entre os pacientes com distonia cervical, foram administrados 29,5% dos tratamentos em menos de 10 semanas. A dosagem flexível foi bem tolerada,
Distonia dos membros
Na distonia dos membros, a maioria das distonias ocupacionais foram estudadas, incluindo a calvicie do escritor e a distonia do músico. O evento adverso mais freqüente com toxina botulínica é fraqueza, o que pode levar à descontinuação. Em um estudo de 2007 de abobotulinumtoxinA para cólicas do escritor que usaram a continuação do tratamento como resultado primário, 70% dos pacientes que receberam tratamento ativo continuaram o tratamento, em comparação com 32% dos pacientes no grupo placebo. A fraqueza da mão ocorreu em cerca de 90% dos pacientes no grupo de tratamento ativo, no entanto, em comparação com 25% dos pacientes no grupo placebo e 25% dos pacientes no grupo de tratamento ativo descontinuado devido a fraqueza nas mãos.
Os neurologistas ajustam as injeções de um paciente com base na resposta do paciente ao tratamento prévio, de modo que o tratamento pode tornar-se mais benéfico à medida que os neurologistas otimizam o padrão de injeção e a dosagem.
Por que o tratamento pode falhar?
A injeção de toxina botulínica no músculo errado, pode ser uma razão comum para a falta de eficácia. A exacerbação induzida pelo estresse ou a dose inadequada podem ser outras razões para a falha do tratamento. As razões pouco frequentes para a falta de eficácia incluem alteração na distonia e imunossistência. Além disso, os pacientes podem interromper o tratamento por causa da despesa ou inconveniência, disse o Dr. Comella.
Os neurologistas devem ajudar a estabelecer expectativas realistas de tratamento. “Devemos gerenciar as expectativas dos pacientes. Não é uma cura. Isso pode não restaurar o movimento perfeito “, disse Comella. “Muitas vezes nós dizemos o quão bem eles vão fazer sem lhes dar uma visão mais realista”.
Direções futuras
Os neurologistas precisam de melhores dados de resultados a longo prazo para entender os efeitos da toxina botulínica na distonia e a telemedicina pode ser uma maneira ideal de avaliar a eficácia a longo prazo do tratamento, disse o Dr. Comella. As avaliações remotas podem complementar as avaliações em pessoa e evitar a dependência dos relatórios retrospectivos dos pacientes.
Uma formulação experimental da toxina botulínica, daxibotulinumtoxinaA, está sendo desenvolvida pela Revance Pharmaceuticals. Contém um excipiente peptídico que é projetado para produzir um efeito de tratamento mais longo. Um estudo aberto de fase II está avaliando a formulação em pacientes com distonia cervical, disse o Dr. Comella, que é um dos pesquisadores do estudo. Uma coorte de 12 pacientes recebeu entre 100 unidades e 200 unidades da neurotoxina. A variação da pontuação dos pacientes com relação à escala de avaliação de Torticollis Espasmódico Oeste de Toronto (TWSTRS) da linha de base foi de 33% às 24 semanas. Os pesquisadores observaram um benefício clinicamente significativo na semana 2. Os resultados preliminares são promissores, mas “temos muito mais trabalho a fazer antes que esta [formulação] possa estar disponível para nós”, disse o Dr. Comella.
– Jake Remaly
Leitura sugerida
Brin MF, Comella CL, Jankovic J, et al. O tratamento a longo prazo com toxina botulínica tipo A na distonia cervical tem baixa imunogenicidade por meio de teste de proteção do mouse. Mov Disord . 2008; 23 (10): 1353-1360.
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